原料藥生產(chǎn)車(chē)間的現場(chǎng)GMP管理

新版GMP的實(shí)施，對原料藥生產(chǎn)車(chē)間的現場(chǎng)GMP管理提出了更高的要求，本篇內容根據新版GMP的要求，結合原料藥生產(chǎn)實(shí)際，簡(jiǎn)要列舉了原料藥生產(chǎn)車(chē)間在現場(chǎng)GMP管理方面容易出現的問(wèn)題，為原料藥生產(chǎn)車(chē)間現場(chǎng)GMP管理水平的不斷提高提供參考：

原料藥作為市售藥品的活性物質(zhì)，其質(zhì)量直接關(guān)系到市售藥品的有效性和安全性，和人民群眾的生命健康息息相關(guān)。原料藥生產(chǎn)車(chē)間作為藥品生產(chǎn)企業(yè)的物料集散地、設備設施所在地、生產(chǎn)工藝執行地、管理規定實(shí)施地、質(zhì)量監管目的地、最終銷(xiāo)售產(chǎn)品生產(chǎn)地、人員素質(zhì)體現地，最能直觀(guān)地反映整個(gè)企業(yè)GMP執行情況和管理水平的高低，決定著(zhù)最終產(chǎn)品的質(zhì)量。 

隨著(zhù)中國新版GMP的全面實(shí)施，我國的藥品生產(chǎn)GMP管理水平與歐美發(fā)達國家的cGMP水平已接軌，但在GMP管理細節方面還存在諸多不足或需要進(jìn)一步完善的地方。本文將根據本人在原料藥生產(chǎn)企業(yè)多年的工作經(jīng)驗和對cGMP的認識，從物料和設備兩個(gè)方面談?wù)勎覈纤幧a(chǎn)車(chē)間在GMP管理細節方面容易出現的問(wèn)題，以供即將接受GMP現場(chǎng)檢查的原料藥生產(chǎn)企業(yè)參考。 

一、物料的管理細節 

物料的管理貫穿原料藥生產(chǎn)的始終，是生產(chǎn)車(chē)間GMP管理的綱領(lǐng)。 

物料的稱(chēng)重和量取裝置必須具有與使用目的相適應的精度和量程，比如一個(gè)車(chē)間每天都會(huì )一次性使用20升以上的溶劑，而該車(chē)間每天都通過(guò)2升的量筒若干次地量取來(lái)滿(mǎn)足生產(chǎn)的需要，那么這樣的配置就是不可取的，也是不可信的。
 
物料的分裝、轉運是最容易發(fā)生差錯、混淆或污染的環(huán)節，因此必須要有適當的分裝、轉運容器，并且嚴格做到標識清楚，粘貼牢固，物料標識至少應標明物料的名稱(chēng)或代碼、批號或流水號、重量或數量、復驗期或有效期等信息。在此，需要特別強調的是從庫房分零領(lǐng)取物料時(shí)注明復驗期和有效期的重要性，一般來(lái)說(shuō)，車(chē)間從庫房領(lǐng)取的物料是允許暫存一段時(shí)間的，車(chē)間人員從庫房領(lǐng)取物料時(shí)可以保證物料是在復驗期和有效期內的，但也可能該批物料臨近復驗期和有效期，如果不在轉運容器的物料標識上注明復驗期和有效期，極有可能導致車(chē)間操作人員在使用時(shí)物料已經(jīng)超出復驗期和有效期，這是車(chē)間物料管理極易疏漏的一點(diǎn)。 

物料的定置管理是杜絕差錯、防止混淆、避免污染和交叉污染的重要手段。無(wú)論是原輔料、中間產(chǎn)品或包裝材料，都應在車(chē)間有相對固定、能滿(mǎn)足存放容量需要的存放區域，做到定置存放，并配有相應的使用臺賬，做到物料的來(lái)龍去脈可追蹤，同時(shí)，存放區域應有相配套的溫、濕度控制設施并有記錄。 

回收套用物料最好用不同的狀態(tài)標志與其他物料相區別，并明顯標示出已回收套用次數，最多可回收套用次數。 

有毒、有害、高活性及易燃易爆等危險物料應盡量在密閉條件下使用、運轉和包裝，粉末狀危險物料投料時(shí)應有效避免粉末的飛散，能處理成液態(tài)進(jìn)行操作的物料應盡量處理成液態(tài)。 

物料的周轉、存放容器或包裝材料，必須考慮物料與產(chǎn)品的相容性，容器或包裝材料必須保證不與物料發(fā)生反應、不釋放物質(zhì)、不具有吸附性。比如用普通的聚乙烯桶作為二氯甲烷或含有二氯甲烷的混合有機溶劑的周轉桶是不合適的。 

二、設備的管理細節 

設備是生產(chǎn)的基礎，良好的設備狀態(tài)是生產(chǎn)順利進(jìn)行的保障。 

首先，生產(chǎn)設備應有完善、明顯的狀態(tài)標志，標明設備的性能狀態(tài)、運行狀態(tài)、清潔狀態(tài)及工藝狀態(tài)，關(guān)鍵設備需要有設備使用記錄，用累計使用時(shí)間提示設備的使用風(fēng)險。 

計量器具作為關(guān)鍵生產(chǎn)設備，應明顯標示最小稱(chēng)樣量并定期對使用全量程進(jìn)行校驗。如一個(gè)最大稱(chēng)量為6000克的電子天平，日常稱(chēng)量在20克～4000克范圍內，如果日常校驗時(shí)只用標準砝碼對500克和4000克兩個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢驗，則是不合適的，因為日常稱(chēng)量點(diǎn)超出了日常校驗范圍。因此，計量器具的日常校驗點(diǎn)必須包含日常稱(chēng)量范圍。 

潔凈室是保證藥品質(zhì)量的最后工序，潔凈室使用的干燥空氣、壓縮空氣或惰性氣體等應設置凈化裝置，并定期檢查凈化裝置的完整性，防止微?；蛭⑸飳Ξa(chǎn)品或潔凈環(huán)境造成污染。比如潔凈室用于高活性物質(zhì)干燥的真空干燥箱，在排氣口和抽氣口均設置砂芯過(guò)濾器，不但可以防止真空排氣時(shí)可能對產(chǎn)品造成的污染，還可以防止高活性物質(zhì)通過(guò)真空抽出對環(huán)境造成的影響。 

設備應有固定的唯一編號是GMP的最基本要求，但設備編號不醒目仍是目前原料藥生產(chǎn)車(chē)間的通病。比如一排安裝在架空操作平臺的反應罐，生產(chǎn)車(chē)間一般都只在處于平臺上的反應罐上半部分標識設備的編號，而平臺下的反應罐下半部分常被忽視，這樣就極易造成在操作平臺下操作的人員在看不到設備編號的情況下憑直觀(guān)經(jīng)驗操作，從而可能導致操作失誤的發(fā)生。 

設備防污染措施不夠也是GMP認證過(guò)程經(jīng)常遇到的問(wèn)題。比如有考克的放空管、取樣口等沒(méi)有采取措施密閉，敞口容器倒置存放而不關(guān)心外表面的積塵，反應釜的加料口上方?jīng)]有設置防止異物可能掉入反應釜的擋板等。 

滅蠅燈是藥品生產(chǎn)企業(yè)常用的防蟲(chóng)害措施之一，滅蠅燈的選擇或安裝不當不但不能有效殺滅蟲(chóng)蠅，還可能對產(chǎn)品造成污染。比如滅蠅燈直接面對門(mén)/窗，可能出現吸引外界蟲(chóng)蠅的情況；潔凈室門(mén)口使用電擊式滅蠅燈，蟲(chóng)尸被電擊炸飛后可能對潔凈環(huán)境或產(chǎn)品造成污染；在易燃易爆有機溶劑庫房安裝電擊式滅蠅燈，可能引起然后爆炸等安全事故。 

三、GMP是一個(gè)不斷完善提高的動(dòng)態(tài)過(guò)程 

原料藥生產(chǎn)車(chē)間的現場(chǎng)GMP管理細節是整個(gè)GMP體系的基石，良好的生產(chǎn)現場(chǎng)細節管理是降低最終藥品質(zhì)量風(fēng)險的關(guān)鍵。因此，只要原料藥生產(chǎn)企業(yè)克服對新版GMP的認識誤區，夯實(shí)基礎工作，從細節著(zhù)手，堅持貫徹生產(chǎn)全程質(zhì)量管理和風(fēng)險控制，一定能夠生產(chǎn)出安全、有效的高質(zhì)量藥品。