制藥廠(chǎng)GMP認證

 

“GMP”是英文Good Manufacturing Practice的縮寫(xiě)，中文的意思是“良好作業(yè)規范”，或是“優(yōu)良制造標準”，是一種特別注重在生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標準，要求企業(yè)從原料、人員、設施設備、生產(chǎn)過(guò)程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規達到衛生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題，加以改善。簡(jiǎn)要的說(shuō)，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應具備良好的生產(chǎn)設備，合理的生產(chǎn)過(guò)程，完善的質(zhì)量管理和嚴格的檢測系統，確保較終產(chǎn)品的質(zhì)量（包括食品安全衛生）符合法規要求。

 

藥品GMP認證工作程序

1、職責與權限

1.1國家藥品監督管理局負責全國藥品GMP認證工作。國家藥品監督管理局藥品認證管理中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“局認證中心”）承辦藥品GMP認證的具體工作。

1.2省、自治區、直轄市藥品監督管理局負責本轄區藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP認證申報資料的初審及日常監督管理工作。

2、認證申請和資料審查

2.1申請單位須向所在省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)報送《藥品GMP認證申請書(shū)》，并按《藥品GMP認證管理辦法》的規定同時(shí)報送有關(guān)資料。省、自治區、直轄市藥品監督管理部門(mén)應在收到申請資料之日起20個(gè)工作日內，對申請材料進(jìn)行初審，并將初審意見(jiàn)及申請材料報送國家藥品監督管理局安全監管司。

2.2認證申請資料經(jīng)局安全監管司受理、形式審查后，轉交局認證中心。

2.3局認證中心接到申請資料后，對申請資料進(jìn)行技術(shù)審查。

2.4局認證中心應在申請資料接到之日起20個(gè)工作日內提出審查意見(jiàn)，并書(shū)面通知申請單位。

3、制定現場(chǎng)檢查方案

3.1對通過(guò)資料審查的單位，應制定現場(chǎng)檢查方案，并在資料審查通過(guò)之日起20個(gè)工作日內組織現場(chǎng)檢查。檢查方案的內容應包括日程安排、檢查項目、檢查組成員及分工等。在資料審查中發(fā)現并需要核實(shí)的問(wèn)題應列入檢查范圍。

3.2局認證中心負責將現場(chǎng)檢查通知書(shū)發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級藥品監督管理部門(mén)、檢查組成員所在單位和局安全監管司。

3.3檢查組一般不超過(guò)3人，檢查組成員須是國家藥品監督管理局藥品GMP檢查員。在檢查組組成時(shí)，檢查員應回避本轄區藥品GMP認證的檢查工作。

4、現場(chǎng)檢查

4.1現場(chǎng)檢查實(shí)行組長(cháng)負責制。

4.2省級藥品監督管理部門(mén)可選派一名負責藥品生產(chǎn)監督管理的人員作為觀(guān)察員參加轄區藥品GMP認證現場(chǎng)檢查。

4.3局認證中心負責組織GMP認證現場(chǎng)檢查，并根據被檢查單位情況派員參加、監督、協(xié)調檢查方案的實(shí)施，協(xié)助組長(cháng)草擬檢查報告。

4.4首次會(huì )議內容包括：介紹檢查組成員；聲明檢查注意事項；確認檢查范圍；落實(shí)檢查日程；確定檢查陪同人員等。檢查陪同人員必須是企業(yè)負責人或生產(chǎn)、質(zhì)量管理部門(mén)負責人，熟悉藥品生產(chǎn)全過(guò)程，并能準確解答檢查組提出的有關(guān)問(wèn)題。

4.5檢查組須嚴格按照檢查方案對檢查項目進(jìn)行調查取證。

4.6綜合評定檢查組須按照檢查評定標準對檢查發(fā)現的缺陷項目進(jìn)行評定，作出綜合評定結果，擬定現場(chǎng)檢查的報告。評定匯總期間，被檢查單位應回避。

4.7檢查報告須檢查組全體人員簽字，并附缺陷項目、尚需完善的方面、檢查員記錄、有異議問(wèn)題的意見(jiàn)及相關(guān)資料等。

4.8未次會(huì )議檢查組宣讀綜合評定結果。被檢查單位可安排有關(guān)人員參加。

4.9被檢查單位可就檢查發(fā)現的缺陷項目及評定結果提出不同意見(jiàn)及作適當的解釋、說(shuō)明。如有爭議的問(wèn)題，必要時(shí)須核實(shí)。

4.10檢查中發(fā)現的不合格項目及提出的尚需完善的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執一份。

4.11如有不能達成共識的問(wèn)題，檢查組須作好記錄，經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負責人簽字后，雙方各執一份。

 

檢查報告的審核

 局認證中心須在接到檢查組提交的現場(chǎng)檢查報告及相關(guān)資料之日起20個(gè)工作日內，提出審核意見(jiàn)，送國家藥品監督管理局安全監管司。

 

藥品GMP認證申請資料要求

1 企業(yè)的總體情況

1.1企業(yè)信息

◆企業(yè)名稱(chēng)、注冊地址；

◆企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；

◆聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話(huà)（包括出現嚴重藥害事件或召回事件的24小時(shí)的聯(lián)系人、聯(lián)系電話(huà)）。

1.2企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況

◆簡(jiǎn)述企業(yè)獲得（食品）藥品監督管理部門(mén)批準的生產(chǎn)活動(dòng)，包括進(jìn)口分包裝、出口以及獲得國外許可的藥品信息；

◆營(yíng)業(yè)執照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機構頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復印件；

◆獲得批準文號的所有品種（可分不同地址的廠(chǎng)區來(lái)填寫(xiě)，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）；

◆生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類(lèi)藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應當列出，并應在附件中予以標注。

1.3本次藥品GMP認證申請的范圍

◆列出本次申請藥品GMP認證的生產(chǎn)線(xiàn)，生產(chǎn)劑型、品種并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊批準文件的復印件；

◆較近一次（食品）藥品監督管理部門(mén)對該生產(chǎn)線(xiàn)的檢查情況（包括檢查日期、檢查結果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的藥品GMP證書(shū)）。如該生產(chǎn)線(xiàn)經(jīng)過(guò)境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。

1.4上次藥品GMP認證以來(lái)的主要變更情況

◆簡(jiǎn)述上次認證檢查后關(guān)鍵人員、設備設施、品種的變更情況。

2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系

2.1企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述

◆質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責任，包括高層管理者、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量受權人和質(zhì)量保證部門(mén)的職責；

◆簡(jiǎn)要描述質(zhì)量管理體系的要素，如組織機構、主要程序、過(guò)程等。

2.2成品放行程序

◆放行程序的總體描述以及負責放行人員的基本情況（資歷等）。

2.3供應商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗的情況

◆概述供應商管理的要求，以及在評估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險管理方法；

◆簡(jiǎn)述委托生產(chǎn)的情況；（如有）

◆簡(jiǎn)述委托檢驗的情況。（如有）

2.4企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理措施

◆簡(jiǎn)述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理方針；

◆質(zhì)量風(fēng)險管理活動(dòng)的范圍和重點(diǎn)，以及在質(zhì)量風(fēng)險管理體系下進(jìn)行風(fēng)險識別、評價(jià)、控制、溝通和審核的過(guò)程。

2.5年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

◆企業(yè)進(jìn)行年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的情況以及考察的重點(diǎn)。

3 人員

3.1包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機構圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門(mén)各自的組織機構圖；

3.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的資歷；

3.3質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運等各部門(mén)的員工數。

4 廠(chǎng)房、設施和設備

4.1廠(chǎng)房

◆簡(jiǎn)要描述建筑物的建成和使用時(shí)間、類(lèi)型（包括結構以及內外表面的材質(zhì)等）、場(chǎng)地的面積；

◆廠(chǎng)區總平面布局圖、生產(chǎn)區域的平面布局圖和流向圖，標明比例。應當標注出房間的潔凈級別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)；

◆簡(jiǎn)要描述申請認證范圍所有生產(chǎn)線(xiàn)的布局情況；

◆倉庫、貯存區域以及特殊貯存條件進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。

4.1.1空調凈化系統的簡(jiǎn)要描述

◆空調凈化系統的工作原理、設計標準和運行情況，如進(jìn)風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數、回風(fēng)利用率等。

4.1.2水系統的簡(jiǎn)要描述

◆水系統的工作原理、設計標準和運行情況及示意圖。

4.1.3其他公用設施的簡(jiǎn)要描述

◆其他的公用設施如：壓縮空氣、氮氣等的工作原理、設計標準以及運行情況。

4.2設備

4.2.1列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設備。

4.2.2清洗和消毒

◆簡(jiǎn)述清洗、消毒與藥品直接接觸設備表面使用的方法及驗證情況。

4.2.3與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機化系統

◆簡(jiǎn)述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計算機化系統的設計、使用驗證情況。

5 文件

◆描述企業(yè)的文件系統；

◆簡(jiǎn)要描述文件的起草、修訂、批準、發(fā)放、控制和存檔系統。

6 生產(chǎn)

6.1生產(chǎn)的產(chǎn)品情況

◆所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡(jiǎn)述）；

◆本次申請認證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項目。

6.2工藝驗證

◆簡(jiǎn)要描述工藝驗證的原則及總體情況；

◆簡(jiǎn)述返工、重新加工的原則。

6.3物料管理和倉儲

◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；

◆不合格物料和產(chǎn)品的處理。

7 質(zhì)量控制

◆描述企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗室所進(jìn)行的所有活動(dòng)，包括檢驗標準、方法、驗證等情況。

8 發(fā)運、投訴和召回

8.1發(fā)運

◆簡(jiǎn)要描述產(chǎn)品在運輸過(guò)程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；

◆確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。

8.2投訴和召回

◆簡(jiǎn)要描述處理投訴和召回的程序。

9 自檢

◆簡(jiǎn)要描述自檢系統，重點(diǎn)說(shuō)明計劃檢查中的區域選擇標準，自檢的實(shí)施和整改情況。

 

GMP審計

原料藥供應商GMP審計，就是將原料藥供應商納入本制藥公司生產(chǎn)質(zhì)量管理的范疇，作為本公司質(zhì)量管理體系的一個(gè)延伸，將其作為一個(gè)子系統來(lái)進(jìn)行有效監督管理，從而確保其供應的原料藥質(zhì)量以及生產(chǎn)過(guò)程的GMP符合性，并通過(guò)對供應商的質(zhì)量體系進(jìn)行審計評估，確認該原料藥供應商的可靠性，以及整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量管理是否正常、是否具備穩定地供應符合質(zhì)量要求的原料藥的能力。

 FDA以及EDQM進(jìn)行現場(chǎng)檢查的時(shí)候，都涵蓋GMP六大體系：質(zhì)量管理系統（Quality Management System）、設備設施（Equipment and Facilities）、物料管理（Material Control）、生產(chǎn)管理（Production）、包裝和標簽系統（Packaging and Labeling）以及實(shí)驗室管理（Laboratory Controls）?？蛻?hù)GMP審計也離不開(kāi)這六大系統。從早幾年客戶(hù)檢查的情況來(lái)看，我國原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商在這六大體系中普遍存在以下問(wèn)題：

 一是設備設施。藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理涉及硬件和軟件。設備設施就屬于硬件的一部分。一個(gè)原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商如果擁有良好的、先進(jìn)的設備設施，無(wú)疑會(huì )對GMP的符合性保證和產(chǎn)品的質(zhì)量提高具有很大的作用。但我們國家一些廠(chǎng)商對硬件的重視程度不夠，為了節約投入和成本，使用的設備和設施相對落后，而且后期的維護保養不到位。從大的方面講，存在設備設計能力不符合實(shí)際生產(chǎn)能力要求、設備內表面直接接觸藥品的材質(zhì)不符合要求等問(wèn)題；從小的方面講，存在設備現場(chǎng)管理不到位，生產(chǎn)后清場(chǎng)不徹底以及清洗不完全等問(wèn)題。

有的原料藥生產(chǎn)由于工藝控制和質(zhì)量保證的要求，需要配備注射用水和純化水系統。有的廠(chǎng)商為了節約這些輔助設施的投入成本，使用了不符合要求的管道材質(zhì)，用一些資質(zhì)不夠的小安裝隊伍來(lái)安裝水系統，管道與管道直接的焊接不符合要求，甚至在水系統循環(huán)管路上不使用衛生級隔膜閥，整個(gè)水循環(huán)回路存在死角等問(wèn)題。而有些原料藥的某些生產(chǎn)步驟（精烘包）需要在潔凈室內完成，往往存在潔凈區壓差和溫濕度控制不在合格范圍內等等。

二是物料管理。生產(chǎn)的過(guò)程簡(jiǎn)單講就是把幾種物料經(jīng)過(guò)一定的工藝變成所需要的產(chǎn)品的一個(gè)過(guò)程，因此物料管理在整個(gè)GMP系統中占有很重要的位置。不少廠(chǎng)商存在對物料供應商管理和控制沒(méi)有納入自己的質(zhì)量體系中，導致原料的質(zhì)量失控，比如沒(méi)有對關(guān)鍵物料供應商進(jìn)行審計和評估。出現了物料到廠(chǎng)后入庫驗收和臺賬管理不清晰，取樣方法不當造成交叉污染，物料堆放不規范，倉庫沒(méi)有溫濕度控制措施以及車(chē)間物料使用記錄不詳細等諸多問(wèn)題，往往導致出現偏差時(shí)無(wú)法追溯調查。

 三是生產(chǎn)管理。藥品首先是通過(guò)已定的工藝生產(chǎn)出來(lái)的，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程只有通過(guò)批生產(chǎn)記錄（BPR）才能體現出來(lái)。很多原料藥生產(chǎn)企業(yè)首先對生產(chǎn)工藝沒(méi)有進(jìn)行良好的驗證，沒(méi)有足夠的證據證明目前的工藝能否持續生產(chǎn)出符合規定質(zhì)量的產(chǎn)品；其次，還存在驗證后的穩定性研究執行不充分，員工在填寫(xiě)批記錄時(shí)填寫(xiě)不及時(shí)或超前記錄和事后修改，有的企業(yè)生產(chǎn)后設備清洗和生產(chǎn)場(chǎng)所清場(chǎng)沒(méi)有按SOP執行以及執行不徹底等問(wèn)題。

 四是質(zhì)量管理系統。質(zhì)量管理系統貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，從物料采購、生產(chǎn)控制、質(zhì)量檢驗到藥品銷(xiāo)售無(wú)不與GMP息息相關(guān)。國內廠(chǎng)商普遍存在人員配備不充分、人員職責沒(méi)有確定、員工培訓不到位（特別是換崗后的培訓往往疏忽了）、設備設施沒(méi)有經(jīng)過(guò)確認、工藝沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分驗證、變更和偏差沒(méi)有實(shí)實(shí)在在地根據SOP的規定執行、年度產(chǎn)品質(zhì)量審計不夠全面等普遍性問(wèn)題。

由于我國原料藥生產(chǎn)商在GMP管理上目前還存在一定的問(wèn)題，與國際上特別是美國和歐盟一些國家存在不小的差距，我們更應該抓住機會(huì )，多與先進(jìn)的國外企業(yè)交流，不斷改進(jìn)。